Renan UBO1

Dr. Renán Orellana Walden

El Dr. Orellana recibió su grado de Licenciado en Ciencias Biológicas de la Pontificia Universidad Católica de Chile en el año 2009. En el año 2011 recibió su grado de Magíster en Ciencias Biológicas y en 2014 su grado de Doctor en Ciencias Biológicas, mención Ciencias Fisiológicas de la misma casa de estudios.


Líneas de Investigación

Procesos invasivos asociados a la endometriosis

La endometriosis es una enfermedad que afecta cerca del 10% de las mujeres en edad fértil. Se define como la presencia de endometrio fuera de la cavidad uterina, generando la proliferación y crecimiento de lesiones con severos síntomas asociados (disuria, disquecia, dispareunia, etc). El tratamiento farmacológico convencional es la progesterona, logrando reducir los síntomas. Sin embargo, muchas pacientes desarrollan resistencia al tratamiento según algunos investigadores producto de un descenso del nivel de receptores de progesterona (Fig 1)

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Figura 1: Perfil de expresión de receptores de progesterona en células endometrióticas en condición de resistencia a la progesterona.

El estetrol, es un estrógeno natural, sintetizado por el hígado del feto durante el embarazo. Actualmente se utiliza como método anticonceptivo reduciendo los efectos adversos convencionales. Sin embargo, a la fecha no se han descrito sus efectos en endometriosis.

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Figura 2: Efectos propuestos del estetrol en receptores de estrógeno y progesterona en endometriosis 1) interferencia con el estrógeno endógeno 2) débil inhibición de ERbeta sobre alfa. 3) unión preferencial de estetrol al receptor alfa de estrógenos. 4) aumento de niveles del receptor de progesterona tipo B.

Resultados recientes han mostrado un aumento de PRB en líneas de endometriosis tratadas con estetrol, sugiriendo un potencial rol de esta molécula en la reducción de la resistencia a la progesterona. Enfocamos nuestros esfuerzos en dilucidar cuales son los mecanismos involucrados e identificar posibles blancos terapéuticos.


Efecto de las plaquetas en Cáncer de Ovario

Es reportado que los pacientes con cáncer presentan alta incidencia de fenómenos trombóticos debido principalmente al aumento de plaquetas en circulación, un fenómeno frecuente en las pacientes de cáncer de ovario. Esta trombocitocis conlleva a un aumento de la mortalidad producto de accidentes vasculares y además se correlaciona con metástasis conllevando a un peor pronóstico. No todas las células de un tumor tienen la capacidad de originar nuevos tumores, éstas deben adquirir características de Células Iniciadoras de Metástasis (CIM) donde aumentan su potencial tumorigénico. Otro elemento asociado a metástasis de cáncer de ovario es la expresión de Factor Tisular (FT) por parte de las células tumorales, el cual ha sido descrito como otro responsable de accidentes vasculares de las pacientes, y que además participa en fenómenos asociados a metástasis. El objetivo del presente trabajo es determinar si las plaquetas tienen efecto en los marcadores de CIM y en los niveles de FT de las células de cáncer de ovario. Se contó con muestras de ascitis de pacientes donde evaluamos la presencia de plaquetas y donde también aislamos células de cáncer. Luego se realizaron co-cultivos de estas células, y líneas celulares de cáncer de ovario con plaquetas provenientes de donantes sanos. Reportamos por primera vez la presencia de plaquetas en ascitis de pacientes de cáncer de ovario. A su vez, las células de cáncer tratadas con plaquetas mostraron un severo cambio morfológico, tornándose similares a células mesenquimales, aumentando su migración, además, reportamos por primera vez que las plaquetas ejercen un efecto quimioatractante sobre las células de cáncer. Luego determinamos que inducían la adquisición de un fenotipo de CIM, aumentando la formación de esferas (agregados flotantes de células de cáncer enriquecidos en marcadores de CIM). Finalmente mostramos que el TGF (factor presente en las plaquetas) podría ser el mediador de estos fenómenos, ya que logra reproducir los efectos al ser agregado de manera exógena en las células de cáncer, y al inhibir el receptor de TGF en las células los efectos de las plaquetas son abolidos. De esta forma, postulamos que las plaquetas presentes en la ascitis podrían entrar en contacto con las células de cáncer, aumentando los marcadores de CIM, la migración y el FT lo cual se asocia a mayor formación de metástasis. El estudio de los fenómenos de interacción célula cancerígena plaqueta podría proveer nuevos blancos terapéuticos para la reducción de metástasis tumorales y de la mortalidad.

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Figura 3: Modelo propuesto de la contribución de las plaquetas a las metástasis en cáncer de ovario. 1) Inducción de fenotipo CIM y aumento de FT por parte de las plaquetas que llegan al tumor. 2) Presencia de plaquetas en la ascitis. 3) Quimioatracción inducida por plaquetas adheridas a la cavidad peritoneal 4) Metástasis peritoneal 5) Intravasación


Publicaciones

  1. Antigen retrieval by citrate solution improves western blot signal. Patiño-García D, Rocha-Pérez N, Moreno RD, Orellana R. MethodsX. 2019 Feb 27;6:464-468. doi: 10.1016/j.mex.2019.02.030. eCollection 2019.PMID: 30923683
  2. Important role of collective cell migration and nerve fiber density in the development of deep nodular endometriosis. Orellana R, García-Solares J, Donnez J, van Kerk O, Dolmans MM, Donnez O.Fertil Steril. 2017 Apr;107(4):987-995.e5. doi: 10.1016/j.fertnstert.2017.01.005. Epub 2017 Feb 24.PMID: 28238494
  3. Diabetic concentrations of metformin inhibit platelet-mediated ovarian cancer cell progression.Erices R, Cubillos S, Aravena R, Santoro F, Marquez M, Orellana R, Ramírez C, González P, Fuenzalida P, Bravo ML, Oliva B, Kato S, Ibañez C, Brañes J, Bravo E, Alonso C, García K, Arab C, Torres VA, Godoy AS, Pereira J, Bustos G, Cardenas JC, Cuello MA, Owen GI.Oncotarget. 2017 Mar 28;8(13):20865-20880. doi: 10.18632/oncotarget.15348.PMID: 28209916
  4. Gynecological and obstetrical outcomes after laparoscopic repair of a cesarean scar defect in a series of 38 women.Donnez O, Donnez J, Orellana R, Dolmans MM. Fertil Steril. 2017 Jan;107(1):289-296.e2. doi: 10.1016/j.fertnstert.2016.09.033. Epub 2016 Nov 2.PMID: 27816234
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  6. Influence of follicle stage on artificial ovary outcome using fibrin as a matrix. Chiti MC, Dolmans MM, Orellana R, Soares M, Paulini F, Donnez J, Amorim CA. Hum Reprod. 2016 Feb;31(2):427-35. doi: 10.1093/humrep/dev299. Epub 2015 Nov 30. PMID: 26628641
  7. Invasion process of induced deep nodular endometriosis in an experimental baboon model: similarities with collective cell migration? Donnez O, Orellana R, Van Kerk O, Dehoux JP, Donnez J, Dolmans MM. Fertil Steril. 2015 Aug;104(2):491-7.e2. doi: 10.1016/j.fertnstert.2015.05.011. Epub 2015 Jun 11. PMID: 26049053
  8. Platelets enhance tissue factor protein and metastasis initiating cell markers, and act as chemoattractants increasing the migration of ovarian cancer cells.Orellana R, Kato S, Erices R, Bravo ML, Gonzalez P, Oliva B, Cubillos S, Valdivia A, Ibañez C, Brañes J, Barriga MI, Bravo E, Alonso C, Bustamente E, Castellon E, Hidalgo P, Trigo C, Panes O, Pereira J, Mezzano D, Cuello MA, Owen GI.BMC Cancer. 2015 Apr 15;15:290. doi: 10.1186/s12885-015-1304-z.PMID: 25886038
  9. Concanavalin-A induces granulosa cell death and inhibits FSH-mediated follicular growth and ovarian maturation in female rats.Velasquez EV, Ríos M, Ortiz ME, Lizama C, Nuñez E, Abramovich D, Orge F, Oliva B, Orellana R, Villalon M, Moreno RD, Tesone M, Rokka A, Corthals G, Croxatto HB, Parborell F, Owen GI.Endocrinology. 2013 May;154(5):1885-96. doi: 10.1210/en.2012-1945. Epub 2013 Mar 20.PMID: 23515285
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